線粒體
線粒體除了作為細(xì)胞內(nèi)能量生成的關(guān)鍵細(xì)胞器，還參與細(xì)胞凋亡、自由基生產(chǎn)、脂質(zhì)代謝等代謝過(guò)程。一些研究報(bào)道指出，線粒體功能異常會(huì)導(dǎo)致許多常見疾病的病理，包括神經(jīng)退化、代謝疾病,心臟衰竭，缺血再灌注損傷和原生動(dòng)物的感染等。因此，線粒體是這些高度流行疾病的一個(gè)重要藥物靶點(diǎn)。一些旨在治療性恢復(fù)線粒體功能的策略正在出現(xiàn)，少數(shù)藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
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線粒體介紹
線粒體除了作為細(xì)胞內(nèi)能量生成的關(guān)鍵細(xì)胞器，還參與細(xì)胞凋亡、自由基生產(chǎn)、脂質(zhì)代謝等代謝過(guò)程。一些研究報(bào)道指出，線粒體功能異常會(huì)導(dǎo)致許多常見疾病的病理，包括神經(jīng)退化、代謝疾病,心臟衰竭，缺血再灌注損傷和原生動(dòng)物的感染等。因此，線粒體是這些高度流行疾病的一個(gè)重要藥物靶點(diǎn)。一些旨在治療性恢復(fù)線粒體功能的策略正在出現(xiàn)，少數(shù)藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
1.能量轉(zhuǎn)化 ：線粒體是真核生物進(jìn)行氧化代謝的部位，是糖類、脂肪和氨基酸最終氧化釋放能量的場(chǎng)所。線粒體負(fù)責(zé)的最終氧化的共同途徑是三羧酸循環(huán)與氧化磷酸化，分別 對(duì)應(yīng)有氧呼吸的第二、三階段。
2.三羧酸循環(huán) ：糖酵解中生成的每分子丙酮酸會(huì)被主動(dòng)運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)線粒體膜。進(jìn)入線粒體基質(zhì)后，丙酮酸會(huì)被氧化，并與輔酶A結(jié)合生成CO2、還原型輔酶Ⅰ和乙酰輔酶A
3.氧化磷酸化 ：NADH和FADH2等具有還原性的分子在電子傳遞鏈里面經(jīng)過(guò)幾步反應(yīng)最終將氧氣還原并釋放能量，其中一部分能量用于生成ATP，其余則作為熱能散失。在線 粒體內(nèi)膜上的酶復(fù)合物（NADH-泛醌還原酶、泛醌-細(xì)胞色素c還原酶、細(xì)胞色素c氧化酶）利用過(guò)程中釋放的能量將質(zhì)子逆濃度梯度泵入線粒體膜間隙。雖然這一過(guò)程是高 效的，但仍有少量電子會(huì)過(guò)早地還原氧氣，形成超氧化物等活性氧（ROS），這些物質(zhì)能引起氧化應(yīng)激反應(yīng)使線粒體性能發(fā)生衰退。在此過(guò)程中產(chǎn)生的ROS和一些中間代謝 物可作為線粒體的信號(hào)，調(diào)節(jié)相關(guān)下游反應(yīng)；ROS也可能會(huì)對(duì)線粒體造成氧化損傷；ROS與線粒體內(nèi)富集的Ca2+共同作用于MTPTP,會(huì)致使線粒體腫脹，細(xì)胞死亡。
4.儲(chǔ)存鈣離子 ：線粒體可以儲(chǔ)存鈣離子，可以和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞外基質(zhì)等結(jié)構(gòu)協(xié)同作用，從而控制細(xì)胞中的鈣離子濃度的動(dòng)態(tài)平衡。線粒體迅速吸收鈣離子的能力使其成為細(xì)胞 中鈣離子的緩沖區(qū)。在線粒體內(nèi)膜膜電位的驅(qū)動(dòng)下，鈣離子可由存在于線粒體內(nèi)膜中的單向運(yùn)送體輸送進(jìn)入線粒體基質(zhì)；排出線粒體基質(zhì)時(shí)則需要鈉-鈣交換蛋白的輔助或 通過(guò)鈣誘導(dǎo)鈣釋放（calcium-induced-calcium-release，CICR）機(jī)制。
5.其他功能 ：除了合成ATP為細(xì)胞提供能量等主要功能外，線粒體還承擔(dān)了許多其他生理功能：調(diào)控細(xì)胞程序性死亡；線粒體膜通透性增加也能使誘導(dǎo)凋亡因子（AIF）等分 子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)；細(xì)胞增殖與細(xì)胞代謝的調(diào)控；合成膽固醇及某些血紅素 。
線粒體與疾病的關(guān)系
當(dāng)流向器官的血液被打斷時(shí)，就會(huì)發(fā)生缺血，使器官失去氧氣和外部代謝物的供應(yīng)，導(dǎo)致乳酸、琥珀酸的堆積。此時(shí)含氧血液再灌注入器官，會(huì)導(dǎo)致琥珀酸氧化，產(chǎn)生ROS，致使氧化損傷。且同時(shí)ROS與線粒體內(nèi)富集的Ca2+共同作用于MTPTP，會(huì)致使線粒體腫脹，細(xì)胞死亡，從而引發(fā)炎癥（如圖1）。
圖1 線粒體功能及相關(guān)病理（來(lái)自文獻(xiàn)）
減肥是一個(gè)相當(dāng)熱門的話題，通過(guò)線粒體，促進(jìn)脂肪代謝來(lái)提供能量，能夠有效的治療肥胖。細(xì)胞的線粒體中會(huì)產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）分子，它能夠?yàn)樯眢w提供能量。 Tips：20世紀(jì)30年代曾經(jīng)流行過(guò)一種減肥藥——2,4-二硝基苯酚（DNP），它會(huì)阻斷這一過(guò)程，導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生熱量而非ATP，并促使細(xì)胞代謝碳水化合物和脂肪。后來(lái)多人由于過(guò)熱死亡，DNP在1938年被廢止使用。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，DNP甲基醚能在肝臟中被代謝為DNP，從而減少脂肪肝與高血脂的癥狀。
即不能正常降低血糖。 Tips：可以通過(guò)線粒體為靶點(diǎn)的治療手段有：使用二甲雙胍，抑制氧化磷酸化過(guò)程中的復(fù)合物I，使ADP:ATP 的比值上調(diào)，從而激活A(yù)MPK，延緩肝臟糖異生的反應(yīng)；通過(guò)NMN，使NAD+水平上調(diào)，改善II型糖尿??；通過(guò)減少線粒體ROS的生成，或使用抗氧化劑，恢復(fù)胰島素，且減少糖尿病并發(fā)癥。
線粒體內(nèi)的超氧化物與血管舒張劑NO反應(yīng)，導(dǎo)致血管收縮，造成高血壓；或ROS導(dǎo)致細(xì)胞外彈性蛋白酶被氧化損傷，從而會(huì)導(dǎo)致高血壓。 Tips：有研究表明，利用抗氧化劑MitoQ有望通過(guò)阻止ROS損傷來(lái)治療高血壓。
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是與肥胖相關(guān)的疾病，NAFLD的治療選擇有限，肝移植是肝硬化的唯一可能。但脂肪在肝臟的積累是NAFLD的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，這可以通過(guò)DNP衍生物誘導(dǎo)肝內(nèi)線粒體選擇性解耦從而增強(qiáng)線粒體脂肪氧化從而解決。 Tips：線粒體損傷與NAFLD的發(fā)展密切相關(guān)，氧化應(yīng)激升高，NAD+耗竭?？赏ㄟ^(guò)抗氧化劑MitoQ及NMN補(bǔ)充NAD+，作為一種治療手段。
亨廷頓病、家族性帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等疾病被認(rèn)為是與線粒體損傷相關(guān)的疾病。許多類型的線粒體功能障礙與神經(jīng)退行性變有關(guān)，包括氧化損傷、ATP合成缺陷、NAD+耗盡、線粒體動(dòng)力學(xué)和質(zhì)量控制受限、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)這些方面的調(diào)節(jié)作為一種治療手段。
視網(wǎng)膜感光細(xì)胞(RPCs)受損或喪失是西方國(guó)家最常見的視力喪失原因，依賴于氧化磷酸化和高水平的氧化應(yīng)激使視網(wǎng)膜非常容易受到線粒體功能障礙的影響，這表明專注于這個(gè)細(xì)胞器的治療是有益于視網(wǎng)膜功能性障礙的改善的。 Tips：動(dòng)物模型的研究結(jié)果支持了這一觀點(diǎn)，即RPC死亡與NAD+耗竭有關(guān)，導(dǎo)致SIRT3活性下降， 通過(guò)NMN補(bǔ)充NAD+能減少這種細(xì)胞的損失。
心臟供血需要能量，它依靠線粒體ATP的產(chǎn)生來(lái)驅(qū)動(dòng)心肌細(xì)胞收縮，并重新分配釋放的鈣來(lái)啟動(dòng)這一過(guò)程。因此，線粒體功能障礙是心衰的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。 Tips：導(dǎo)致心力衰竭與線粒體功能障礙相關(guān)的因素有多種，但ROS的產(chǎn)生升高、氧化損傷、線粒體生物發(fā)生缺陷是最為常見的，機(jī)制尚不清楚，且通過(guò)抗氧化劑的臨床效果不佳。寄希望于保護(hù)線粒體或增加線粒體作為目標(biāo)的治療，是未來(lái)發(fā)展的領(lǐng)域。
原生動(dòng)物感染導(dǎo)致了許多醫(yī)學(xué)、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)上的重要疾病，包括瘧疾、布魯氏錐蟲和查加斯病(克魯茲錐蟲)。由于缺乏疫苗、藥物毒性和出現(xiàn)耐藥性，研制治療這類寄生蟲病的新療法是一個(gè)迫切需要得到滿足的領(lǐng)域。原生動(dòng)物線粒體是一個(gè)有吸引力的藥物靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兊木€粒體不僅對(duì)生存至關(guān)重要，而且與哺乳動(dòng)物宿主的線粒體也有很大的不同。
靶向線粒體的治療方案
線粒體能量代謝的紊亂會(huì)導(dǎo)致多種“繼發(fā)性”線粒體疾病，線粒體導(dǎo)致疾病的常見原因有:
1.ATP:ADP的比率下降，NAD+的量下降，導(dǎo)致信號(hào)通路改變；
2.代謝紊亂；
3.產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致氧化損傷；
4.誘導(dǎo)MPTP通路，使細(xì)胞凋亡或死亡；
5.鈣離子通道異常（如圖3）。
圖3 線粒體受損的常見原因
其相對(duì)應(yīng)的靶向線粒體的治療方案：
1.補(bǔ)充NAM、NMN等來(lái)補(bǔ)充NAD+；
2.激活蛋白酶，伴侶蛋白，協(xié)助蛋白正確折疊；
3.使用抗氧化劑（S1QELS/S3QELS分別與呼吸鏈復(fù)合酶I/復(fù)合酶II結(jié)合，抑制ROS生成）；
4.使用CsA，阻止MPTP通道引起的細(xì)胞凋亡或死亡。
以上幾個(gè)治療方案是機(jī)動(dòng)聯(lián)合的，對(duì)其中一種進(jìn)行調(diào)節(jié)，其他情況均會(huì)有所改善。
研究線粒體功能的技術(shù)手段
非直接影響線粒體，而是通過(guò)增加線粒體數(shù)量與活性，進(jìn)而增加內(nèi)膜表面積，增加ATP的產(chǎn)生。 利用PPCIα蛋白相關(guān)調(diào)控機(jī)制，來(lái)調(diào)節(jié)線粒體的數(shù)量。PGCIα能結(jié)合調(diào)控NRF1/NRF2、ERRS、CRER1、FOXO、PPAR等多種蛋白。其中NRF1/NRF2能夠調(diào)控表達(dá)多種多肽靶向線粒體，eg：POCG（DNA聚合酶）、DNA解旋酶，其對(duì)線粒體分裂生成十分關(guān)鍵。研究表明比格列酮、羅格列酮等抗糖尿病藥物，可激活PPAR從而增加PGCIα表達(dá)上調(diào)，致使線粒體數(shù)量增多。另外，使用SIRT1活化劑通過(guò)去乙酰化激活PGCIα，從而增多線粒體數(shù)量?；蛘咄ㄟ^(guò)抑制線粒體合成抑制通路，增加線粒體數(shù)量，如低氧誘導(dǎo)因子。
為適應(yīng)不同生理功能，細(xì)胞內(nèi)不同區(qū)域能量需求不同，線粒體通過(guò)分裂和融合的方式，動(dòng)態(tài)變化適應(yīng)機(jī)體需求。 當(dāng)分裂速率>融合速率，則線粒體數(shù)量增加；融合速率>分裂速率,則線粒體數(shù)量減少，體積增大。其中Drp1、Fis1酶參與線粒體分裂過(guò)程，而Mfn1、Mfn2參與線粒體外膜融合，OPA1參與線粒體外膜融合?？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)分裂融合相關(guān)蛋白，來(lái)調(diào)節(jié)線粒體的數(shù)量，作為一種治療手段。
加強(qiáng)對(duì)線粒體質(zhì)量的把控可通過(guò)增加線粒體自噬的手段來(lái)實(shí)現(xiàn)，研究表明增強(qiáng)線粒體分裂的藥物可能會(huì)增加受損細(xì)胞器的清除，增加自噬，減少炎癥的發(fā)生，一種較好的治療策略。
線粒體是細(xì)胞凋亡與死亡調(diào)控過(guò)程中的核心部分，其很多特性使其可作為靶點(diǎn)，致死癌細(xì)胞、寄生蟲。其缺陷是可能導(dǎo)致無(wú)選擇性的殺死正常細(xì)胞。 要利用正常細(xì)胞與需致死細(xì)胞中線粒體之間的差異部分，作為靶點(diǎn)，結(jié)合抗癌藥物進(jìn)行治療；或者通過(guò)耗盡抗氧化劑、增加ROS產(chǎn)量，使細(xì)胞氧化損傷，從而致死。
線粒體能向細(xì)胞其他部分發(fā)出信號(hào)，如ATP/ADP、ca2+、NAD+、ROS、代謝物等，如ROS是作為氧化還原反應(yīng)的信號(hào)，調(diào)節(jié)這些信號(hào)也可能成為一種治療手段。
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